第7版了,还能更新什么?施毅教授谈第7版诊疗方案更新点
发布时间:2020-03-06 | 浏览量:5523

在全国人民齐心协力的抗击之下,新型冠状病毒肺炎的疫情明显好转,即使武汉也有了极大的改观。目前的诊治重点也逐渐转移到如何能更好地降低重症患者的病死率,提高治愈率。国家卫生健康委制定的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》也再次从2月18日的试行第六版更新为今日(3月3日)的第七版。那么,仅仅半月再次更新的方案还能新到哪里?让我们再来探个究竟。


《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第七版与第五、六版比较,在基本概念方面没有更多的变动,主要集中在传播途径,儿童病例的临床表现,病原学诊断,确诊标准,疑似病例排除标准,特别是重型和危重型临床预警指标、治疗,以及随访观察的细化上。


1. 病毒与疾病名称的变化

国家卫生健康委2月7日专门下文,将此次疫情的疾病名称由原来的“新型冠状病毒感染的肺炎”重新定名为“新型冠状病毒肺炎”,英文缩写NCP。几天后(2月11日),世界卫生组织(WHO)也定义了新疾病名称——2019冠状病毒病(COVID-19),不称为“肺炎”而称为“病”,与此次疫情中很多轻症患者没有肺炎有关,“病”的概念更为全面和恰当。中国医生也有自己的见解,钟南山院士研究团队发表的文章将病名称为“2019新型冠状病毒急性呼吸疾病”(2019-nCoV ARD);同样理由,刘又宁教授在《中华结核和呼吸杂志》的主编随笔中,也建议改称为“新型冠状病毒感染疾病”。2月26日,《军队支援湖北医疗队新型冠状病毒感染疾病诊疗方案(试行第一版)》公布,再次认可了这个病名。

本人一直建议疾病的大名称应与WHO一致,2019冠状病毒病,但增加其中最常见的疾病类型“2019冠状病毒肺炎”,或许更为符合中国实际情况。3月1日上海又发布了《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》,病名也定为2019冠状病毒病。国家卫生健康委修订的英文名已改为COVID-19,但中文名第七版依然为新型冠状病毒肺炎。究竟哪个病名最合适,最终得由国家确认。

病毒的名称,WHO称之为“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)”,而我国称为“新型冠状病毒”。我国名称的一大缺陷是,如果以后再出现新的变异的冠状病毒,还称为新型冠状病毒吗?国际上规定新病毒有两个名字,目前认定的新病毒名,常用名为“2019新型冠状病毒”,分类名为“SARS冠状病毒2”。值得关注的是,近期陆剑等报告,对103个新冠病毒全基因组分子进化分析,发现了149个突变点,并可分为L型和S型两种,其中S型相对更古老,而从S型演化而来的L型更具攻击性。这些亚型的意义还有待于深入研究。


2. 流行病学概念

第七版与第六版比较最大的改变之一是提醒大家“由于在粪便及尿中可分离到新型冠状病毒,应注意粪便及尿对环境污染造成气溶胶或接触传播”,除了飞沫传播,密切接触传播,以及特殊情况下的气溶胶传播外,还得当心粪便和尿对环境污染造成传播风险的防范,这一点与WHO在我国的检查结论是一致的。


3. 病理改变

第七版与第六版比较最大的改变之二是增加了病理改变(详见诊疗方案)。新增的这部分重点描述了肺部病变的特点,肺脏呈不同程度的实变。肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成;渗出细胞主要为单核和巨噬细胞,易见多核巨细胞。II型肺泡上皮细胞显著增生,部分细胞脱落。II型肺泡上皮细胞和巨噬细胞内可见包涵体,等。并观察到新冠病毒感染损害的器官远远不止肺脏,还包括脾脏、淋巴结和骨髓,心脏和血管,肝脏和胆囊,肾脏,脑组织和消化系统等多个器官,这与WHO将此病命名为2019冠状病毒病是吻合的。这些病理改变对新冠肺炎发病机制的理解非常重要,但对诊治策略的影响尚需时日。


4. 临床表现

第七版与第六版比较最大的改变之三是增加了儿童和孕妇的临床表现特点,完善了对特殊人群临床表现的认识,如部分儿童及新生儿病例症状可不典型,而孕产妇临床过程与同龄患者相近等,从而有利于正确的诊治。


5. 实验室检查

第七版与第六版比较最大的改变之四是增加了病原学及血清学检查,并单列,主要包括两点:

① 病原学检测:采用RT-PCR和/或mNGS方法在鼻咽拭子、痰或其他下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新型冠状病毒核酸。检测下呼吸道标本(痰或气道抽取物)更加准确。

② 血清学检查:新型冠状病毒特异性IgM抗体多在发病3~5天后开始出现阳性,IgG抗体滴度恢复期较急性期有4倍及以上升高。

一是强调应尽量采集下呼吸道标本(而不是鼻咽拭子)进行检测,这一点已经得到临床的认可,确实可以改善核酸检测的阳性率;二是增加了血清学检查作为确诊的标准,包括特异性IgM和IgG抗体。

血清学检测的临床应用,无疑对提高新冠病毒感染的确诊率有极大的帮助,但新的血清学检测试剂盒阳性率究竟有多高,可靠性如何?人体感染后抗体产生需要一定的时间,这个时间窗究竟有多长?何时采集标本更为恰当?都还需要临床进一步验证。武汉大学人民医院初步应用血清特异性抗体检测诊断新冠肺炎,IgM和IgG的临床敏感度分别为70.24%和96.10%,临床特异度分别为96.20%和92.41%,显示了良好的应用前景。


6. 诊断之流行病学史

第七版对诊断标准中的流行病学史的聚集性发病做了注释:2周内在小范围如家庭、办公室、学校班级等场所,出现2例及以上发热和/或呼吸道症状的病例。这就解决了临床医生一直以来的困惑,何为聚集性发病?使大家能够更容易和更准确的把握。


7. 诊断标准

第七版与第六版比较最大的改变之五是增加了确诊标准,即:疑似病例,同时具备以下病原学或血清学证据之一者:

① 实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性。

② 病毒基因测序,与已知的新型冠状病毒高度同源。

③ 血清学新型冠状病毒特异性IgM和IgG阳性。血清学新型冠状病毒特异性IgG抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期4倍及以上升高。

近期新的诊断方法问世,即采用胶体金、化学发光法或酶联免疫吸附试验(ELISA)检测患者血清新冠病毒特异性抗体(IgG和IgM),既可以弥补核酸检测的不足(具有非常大的补充作用),提高新冠肺炎的确诊率,强化出院标准的把控和跟踪,又可以避免采集鼻咽拭子标本所冒被感染的风险,采集血液标本简便而安全。同时,对于评估患者的免疫力状态以及选择部分高效价的个体作为抗体治疗的血浆捐献者具有重大意义。希望这一确诊的检测技术能够尽快推广至临床使用,为更多的患者服务。


8. 临床分型

成人分型没有变化,但增加了儿童重症的诊断标准,为儿科患者的重症诊断提供了清晰的标准。


9. 危重预警指标

第七版与第六版比较最大的改变之六是新增加了重型、危重型临床预警指标:

成人:① 外周血淋巴细胞进行性下降;② 外周血炎症因子如白细胞介素(IL)-6、C反应蛋白进行性上升;③ 乳酸进行性升高;④ 肺内病变在短期内迅速进展。

儿童:① 呼吸频率增快;② 精神反应差、嗜睡;③ 乳酸进行性升高;④ 影像学显示双侧或多肺叶浸润、胸腔积液或短期内病变快速进展;⑤ 3月龄以下的婴儿或有基础疾病(先天性心脏病、支气管肺发育不良、呼吸道畸形、异常血红蛋白、重度营养不良等),有免疫缺陷或低下(长期使用免疫抑制剂)。

危重症预警指标是临床最为欢迎也最实用的指标。文献报道,新冠肺炎约80%是轻中症患者,但临床实践中却发现有些患者病情会突然加重,迅速进展为重型或危重型,增加病死率。如果有预警指标,就可以及时发现这些患者,重点关注,及时处理,从而降低病死率。当然,这些指标是否能真正起到预警作用,尚有待于临床实践的检验。


10. 疑似病例排除标准

第七版与第六版比较最大的改变之七是又重新恢复了有所改进的疑似病例排除标准,即:疑似病例连续两次新型冠状病毒核酸检测阴性(采样时间至少间隔24小时)且发病7天后新型冠状病毒特异性抗体IgM和IgG仍为阴性可排除疑似病例诊断。

第六版删除疑似病例排除标准后,多数临床医生感到非常困惑,那如何排除疑似病例呢?只能从多次重复核酸检测和综合鉴别诊断着手。新版加上发病7天后血清特异性抗体检测结果阴性,可以大大提高排除标准的准确性。但又带来了新的问题:

问题一是抗体产生有一定的时间窗,可能需要1~2周后才能产生,如果正好7天,有可能抗体还没有产生,因此在这个节点上,排除诊断还需要谨慎,建议距发病时间尽量再长一点进行血清抗体检测可能更为保险。

问题二是在全民担忧的大疫情下给发热门诊中发热待查的患者排除新冠肺炎带来巨大压力,本来可能性不大的普通患者做两次核酸阴性就可以放行了,现在增加抗体检测,意味着至少得等到7天做完抗体检测才能排除,如何做到?

问题三在于有多少医院能够及时开展这项检测,不能到疫情结束了还只能依靠核酸检测就失去了临床意义,希望抗体检测能够尽快普及而发挥作用。


11. 氧疗

第七版增加了“有条件可采用氢氧混合吸入气(H2/O2:66.6%/33.3%)治疗”。氢氧混合吸入气可以增加氧气在肺内的弥散,有利于改善缺氧,但一般医院通常不具备该条件,有点“远水解不了近渴”之感。


12. 抗病毒治疗

第七版与第六版比较最大的改变之八是细化了抗病毒治疗的方案,特别对于不良反应。具体表现在:

① 没有增加新的抗病毒药物,但特别关注和细化了氯喹的给药方法;

② 强调注意抗病毒药物的不良反应、禁忌证、与其他药物的相互作用;

③ 不要随意联合用药,特别是3种及以上的药物;

④ 首次对孕产妇给出了用药的原则。

目前的临床实际情况是,由于仍然没有经过严格随机对照临床试验(RCT)证实疗效的抗病毒药物,所以多种“抗病毒药物”都在临床试用,不同医院的治疗反应不一,各种诊治方案和专家共识推荐也不一致。比如近期发布的军队《新型冠状病毒感染疾病诊疗方案(试行第一版)》中删除了利巴韦林,增加了法匹拉韦;甚至不推荐2种口服抗病毒药物联合治疗。而上海发布的《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》既不推荐利巴韦林,也不推荐洛匹那韦/利托那韦。说明目前临床上对方案推荐的抗病毒药物反应是不一致的,还是那句话,由于只有少数抗病毒药得到了初步的临床验证,依然需要提示广大医生,即诊疗方案所推荐的药物仍需谨慎使用,防止滥用联合治疗,抗病毒药物治疗方案远远没有达到完善的地步,还有艰难的道路要走。


13. 抗菌药物治疗

一直没有大的变化,原则性强调:避免盲目或不恰当使用抗菌药物,尤其是联合使用广谱抗菌药物。避免不合理应用抗菌药物特别是广谱抗菌药物一直是临床的关注重点。


14. 糖皮质激素治疗

激素的作用一直存在争议,第七版未做修改。但近期国内不同专业的专家分别制定了激素的应用建议,可供大家参考。

首先是国家卫生健康委新发布的《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第二版)》,对激素的推荐为:目前没有循证医学证据,支持应用激素改善重型新冠肺炎预后,不推荐常规使用激素。对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者,可考虑使用甲强龙40 mg,q12h,共5天方案予以短期治疗,使用前应分析患者有无激素使用禁忌证。

其次是《中华结核和呼吸杂志》刊登的《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》,推荐用法为:慎用,给出了4个适应证(成人;确诊新冠肺炎者;病程10天以内且影像学快速进展;呼吸衰竭),以及7个慎用情况,推荐剂量为40~80 mg/d X 6天。

然后是《重症新型冠状病毒感染肺炎诊疗与管理共识》,由武汉同济,北京协和,中日友好,北大一院、三院、人民、北京医院等专家制定,推荐用法为:普通型:40 mg/d X 5天;重型:40~80 mg/d X 7-10天;危重型80~160 mg/d X 7~10天。

第四是《军队支援湖北医疗队新型冠状病毒感染疾病诊疗方案(试行第一版)》,不建议激素应用于轻型及普通型,当患者出现氧合指标进行性恶化,伴或不伴影像学迅速进展时,可以考虑应用最高日剂量不超过相当于甲泼尼龙160 mg,疗程不超过7 天,反对大剂量激素冲击疗法。

最后是《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》,同样建议轻型和普通型原则上不用激素,只有当患者病情进展速度明显加快,面临插管风险时可加用低剂量激素,剂量控制在20~40 mg/d,重症患者控制在40~80 mg/d,疗程一般为3~6天。

总体而言,激素应用的原则应该是个体化治疗,即在恰当的时机(病程10天以内),给予合适的患者(重型与危重型合并机体炎症反应过度激活状态),应用合适的剂量(40~160 mg/d的中等剂量)和较短的疗程(通常5天,不超过7~10天)。


15. 重症治疗

第七版与第六版比较最大的改变之九是重症救治技术的完善和细化,是治疗中增加最多的部分。包括有创机械通气治疗技术的应用细节,如在保证气道平台压≤30 cmH2O时可适当采用高呼气末正压通气(PEEP)。

明确了体外膜肺氧合(ECMO)的具体应用相关指征:① 在吸入氧浓度(FiO2)>90%时,氧合指数<80 mmHg,持续3~4小时以上;② 气道平台压≥35 cmH2O。单纯呼吸衰竭患者,首选静脉-静脉ECMO(VV-ECMO)模式;若需要循环支持,则选用静脉-动脉ECMO(VA-ECMO)模式。在基础疾病得以控制,心肺功能有恢复迹象时,可开始撤机试验。循环支持:必要时进行无创或有创血流动力学监测,如超声多普勒法、超声心动图、有创血压或持续心排量(PiCCO)监测。密切观察患者是否存在脓毒症休克、消化道出血或心功能衰竭等情况。

连续性肾替代治疗(CRRT)的指征:① 高钾血症;② 酸中毒;③ 肺水肿或水负荷过重;④ 多器官功能不全时的液体管理。

康复者血浆治疗适用于病情进展较快、重型和危重型患者。用法用量改为参考《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案(试行第二版)》。

血液净化治疗:包括血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等,可用于重型、危重型患者细胞因子风暴早中期的救治。

免疫治疗:对于双肺广泛病变者,及重型患者,且IL-6水平升高者,可试用托珠单抗治疗。

丙种球蛋白:儿童重型、危重型病例可酌情应用。

孕妇:重型或危重型患者应终止妊娠,首选剖腹产。

这些并非新冠肺炎治疗特异的危重症的救治技术、治疗药物、生物制品可供临床治疗选择。


16. 出院标准

第七版与第六版比较最大的改变之十是将原有的“解除隔离和出院后注意事项”改为“出院标准和出院后注意事项”。出院标准就是原来的解除隔离标准:体温正常3天以上;呼吸道症状明显好转;肺部影像学显示急性渗出性病变明显吸收好转;连续两次呼吸道标本核酸检测阴性(采样时间至少间隔24小时)。满足以上条件者可出院。出院后注意事项重点强调继续进行14天的隔离管理和健康状况监测。没有限定隔离的地点,实际工作中可以灵活掌握。但还是建议出院后第2周、第4周到医院随访、复诊。这一点解除了目前临床实际工作中担心患者未完全治愈的顾虑,尤其有利于发现部分病毒核酸检测“复阳”的患者,可以更好地管控疫情。


17. 中医治疗

第七版基本无变化,只有个别文字的调整,具体请参见第七版诊疗方案。

随着疫情出现向好发展的趋势,相信我们一定能够战胜新冠病毒肺炎疫情。但还是得提醒大家,我们还远远没有完全控制疫情,要防止疫情的“反弹”,还要防止国外疫情返回“输入”导致的传播和扩散。希望第七版国家卫生健康委新冠肺炎诊疗方案能够更好地指引大家正确进行诊治和防控,不断提高治愈率,降低病死率。